Дмитрий Сагоненко
10.03.2011, 10:09
Исследования показывают, что процессы в печени, а не в мозге, являются причиной появления амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера
Неожиданные результаты исследования «Scripps Research Institute» и «ModGene, LLC» могут полностью изменить представления о Болезни Альцгеймера. Исследование показывает, что печень вместо мозга является источником "амилоида", который откладывается в виде бляшек, с которыми и связывают разрушение нейронов. Полученные результаты могли бы предложить относительно простой подход к профилактике и лечению болезни Альцгеймера.
Исследование было опубликовано 3 марта в журнале «The Journal of Neuroscience Research».
В исследовании ученые использовали мышей для моделирования болезни Альцгеймера, чтобы идентифицировать гены, которые влияют на количество амилоида, которое накапливается в мозге. Они нашли три гена, которые защищали мышей от накопления и отложения амилоида в головном мозге. Один из генов кодирует презенелин — белок клеточной мембраны, который, как полагают, способствует развитию у человека болезни Альцгеймера.
"Это неожиданное открытие многообещающе для развития новых методов лечения болезни Альцгеймера", рассказал профессор института Грег Сатклифф, который провел исследование.
Миссия гинетиков: «Искать и находить»
Пытаясь решить загадку болезни Альцгеймера, в течении нескольких лет Сатклифф и его сотрудники сосредоточили исследования в области естественных, унаследованных различий восприимчивости к болезни среди различных видов мышей, создавая обширные базы данных, каталогизирующие активность гена в различных тканях, путем измерения накопления мРНК. Эти данные предлагают картирование проявлений и генов.
В данном случае, как и в случаях с другими научными открытиями, исследование Сатклиффа основывается на результатах предыдущих исследований. Несколько лет назад, исследователи из «Case Western Reserve» провели картирование трех генов, которые изменяют накопление бета-амилоида в нервной ткани трансгенной мыши при моделировании болезни Альцгеймера. Ученые из «The Case Western» использовали скрещивание B6 и D2 линий мышей, изучив более чем 500 потомств.
Используя результаты этого исследования, Сатклифф применял свои базы данных экспрессии гена к мышам с моделью болезни Альцгеймера, ища различия в экспрессии гена, которые коррелировались с различиями в восприимчивости болезни между линиями B6 и D2. Эта интенсивная работа включала написание компьютерных программ, которые определяли генетические различия, отличающие B6- и D2-геномы, затем применяя математический корреляционный анализ (регрессионный анализ) для каждого найденного различия. Корреляция была сделана между различиями в генотипе (B6 или D2) и количеством мРНК образца, сделанного для каждого из больше чем 25 000 генов в отдельной ткани в 40 рекомбинантных видов мышей. Эти корреляции были повторены 10 раз, чтобы изучить 10 тканей, в том числе и печень.
"Это была инновационная работа: мы изобретали новый способ идентифицировать модифицированные гены, соединяя все этапы и автоматизируя процесс. Мы поняли, что можем узнать, как трансгенный патогенный эффект изменялся, не изучая при этом самих трансгенных мышей", говорит Сатклифф.
"Продуктом гена, влияющего на предрасположенность к болезни Алцгеймера, названного Презенилин-2, является часть комплексного фермента, участвующего в синтезе патогенного бета-амилоида," объяснил Сатклифф. "Удивительно, но экспрессия гена Презенилина-2 была найдена в печени, а не в мозге. Более высокая экспресся Презенилина-2 в печени, коррелирующая с высоким уровнем накоплением бета-амилоида в головном мозге и развитии патологии, подобной болезни Альцгеймера."
Это открытие предполагает, что существенные количества бета-амилоида синтезируются в печени, циркулируют в крови и попадают в мозг. Если предположение подтвердится, то воздействие на выработку бета-амилоида в печени, должно защитить головной мозг.
Чтобы проверить эту гипотезу, команда Сатклиффа подготовила эксперимент в естественных условиях, используя обычных мышей, так как они наиболее близко воспроизводят условия выработки бета-амилоида. "Мы считаем, что если амилоид, будет вырабатываться в печени и транспортироваться к мозгу кровью у всех разновидностей мышей", говорит Сатклифф ,"то данный процесс можно считать применимым и к людям."
Мышам вводили Иматиниб («Гливек»), относительно новый препарат, в настоящее время одобренный для лечения хронической лейкемии и опухолей ЖКТ. Препарат существенно уменьшает производство бета-амилоида в клетках нейробластом. Нужно отметить, что у препарата низкое проникновение через ГЭБ как у мышей, так и у людей.
"Поскольку лекарственный препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, мы смогли сосредоточиться на изучении выработки амилоида за пределами мозга и того, как это связано с болезнью."
Мышам вводился «Гливек» два раза в день в течение семи дней; после чего был измерен уровень бета-амилоида в плазме и мозговой ткани. Результат: препарат резко уменьшил количество бета-амилоида не только в крови, но также и в мозге, куда препарат не проникает. Таким образом, значительная часть амилоида мозга должна выработаться за пределами мозга, и Иматиниб является потенциальным препаратом для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
«Что касается будущего этого исследования», заявляет Сатклифф, «он надеется, что партнеры и инвесторы переместят работу в области клинических испытании и разработки нового лекарственного средства».
Неожиданные результаты исследования «Scripps Research Institute» и «ModGene, LLC» могут полностью изменить представления о Болезни Альцгеймера. Исследование показывает, что печень вместо мозга является источником "амилоида", который откладывается в виде бляшек, с которыми и связывают разрушение нейронов. Полученные результаты могли бы предложить относительно простой подход к профилактике и лечению болезни Альцгеймера.
Исследование было опубликовано 3 марта в журнале «The Journal of Neuroscience Research».
В исследовании ученые использовали мышей для моделирования болезни Альцгеймера, чтобы идентифицировать гены, которые влияют на количество амилоида, которое накапливается в мозге. Они нашли три гена, которые защищали мышей от накопления и отложения амилоида в головном мозге. Один из генов кодирует презенелин — белок клеточной мембраны, который, как полагают, способствует развитию у человека болезни Альцгеймера.
"Это неожиданное открытие многообещающе для развития новых методов лечения болезни Альцгеймера", рассказал профессор института Грег Сатклифф, который провел исследование.
Миссия гинетиков: «Искать и находить»
Пытаясь решить загадку болезни Альцгеймера, в течении нескольких лет Сатклифф и его сотрудники сосредоточили исследования в области естественных, унаследованных различий восприимчивости к болезни среди различных видов мышей, создавая обширные базы данных, каталогизирующие активность гена в различных тканях, путем измерения накопления мРНК. Эти данные предлагают картирование проявлений и генов.
В данном случае, как и в случаях с другими научными открытиями, исследование Сатклиффа основывается на результатах предыдущих исследований. Несколько лет назад, исследователи из «Case Western Reserve» провели картирование трех генов, которые изменяют накопление бета-амилоида в нервной ткани трансгенной мыши при моделировании болезни Альцгеймера. Ученые из «The Case Western» использовали скрещивание B6 и D2 линий мышей, изучив более чем 500 потомств.
Используя результаты этого исследования, Сатклифф применял свои базы данных экспрессии гена к мышам с моделью болезни Альцгеймера, ища различия в экспрессии гена, которые коррелировались с различиями в восприимчивости болезни между линиями B6 и D2. Эта интенсивная работа включала написание компьютерных программ, которые определяли генетические различия, отличающие B6- и D2-геномы, затем применяя математический корреляционный анализ (регрессионный анализ) для каждого найденного различия. Корреляция была сделана между различиями в генотипе (B6 или D2) и количеством мРНК образца, сделанного для каждого из больше чем 25 000 генов в отдельной ткани в 40 рекомбинантных видов мышей. Эти корреляции были повторены 10 раз, чтобы изучить 10 тканей, в том числе и печень.
"Это была инновационная работа: мы изобретали новый способ идентифицировать модифицированные гены, соединяя все этапы и автоматизируя процесс. Мы поняли, что можем узнать, как трансгенный патогенный эффект изменялся, не изучая при этом самих трансгенных мышей", говорит Сатклифф.
"Продуктом гена, влияющего на предрасположенность к болезни Алцгеймера, названного Презенилин-2, является часть комплексного фермента, участвующего в синтезе патогенного бета-амилоида," объяснил Сатклифф. "Удивительно, но экспрессия гена Презенилина-2 была найдена в печени, а не в мозге. Более высокая экспресся Презенилина-2 в печени, коррелирующая с высоким уровнем накоплением бета-амилоида в головном мозге и развитии патологии, подобной болезни Альцгеймера."
Это открытие предполагает, что существенные количества бета-амилоида синтезируются в печени, циркулируют в крови и попадают в мозг. Если предположение подтвердится, то воздействие на выработку бета-амилоида в печени, должно защитить головной мозг.
Чтобы проверить эту гипотезу, команда Сатклиффа подготовила эксперимент в естественных условиях, используя обычных мышей, так как они наиболее близко воспроизводят условия выработки бета-амилоида. "Мы считаем, что если амилоид, будет вырабатываться в печени и транспортироваться к мозгу кровью у всех разновидностей мышей", говорит Сатклифф ,"то данный процесс можно считать применимым и к людям."
Мышам вводили Иматиниб («Гливек»), относительно новый препарат, в настоящее время одобренный для лечения хронической лейкемии и опухолей ЖКТ. Препарат существенно уменьшает производство бета-амилоида в клетках нейробластом. Нужно отметить, что у препарата низкое проникновение через ГЭБ как у мышей, так и у людей.
"Поскольку лекарственный препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, мы смогли сосредоточиться на изучении выработки амилоида за пределами мозга и того, как это связано с болезнью."
Мышам вводился «Гливек» два раза в день в течение семи дней; после чего был измерен уровень бета-амилоида в плазме и мозговой ткани. Результат: препарат резко уменьшил количество бета-амилоида не только в крови, но также и в мозге, куда препарат не проникает. Таким образом, значительная часть амилоида мозга должна выработаться за пределами мозга, и Иматиниб является потенциальным препаратом для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
«Что касается будущего этого исследования», заявляет Сатклифф, «он надеется, что партнеры и инвесторы переместят работу в области клинических испытании и разработки нового лекарственного средства».